癫痫持续状态诊断与治疗：现状、进展与急救策略

癫痫的状态是一种常见的神经系统紧急事件，其特征是长时间或复发性发作，发作期间无法恢复以及高发病率和死亡率。及时识别和有针对性的治疗可以降低与状态癫痫有关的并发症和死亡的风险，从而改善预后。本文回顾了诊断和治疗状态癫痫的当前状态和进展。

管理

癫痫状态的初始治疗需要稳定患者，并同时评估可逆的病因。如果需要快速插管呼吸窘迫治疗，则可以使用氯胺酮或丙泊酚，因为它们的抗癫痫作用。在癫痫发作开始后的前5-10分钟内（T1之后）的前5-10分钟，开始使用快速作用的苯二氮卓类药物开始治疗至关重要。如果在第一次使用苯二氮卓类药物后5-10分钟内癫痫持续存在，则应使用第二剂。急救人员必须考虑到达医院之前使用任何苯二氮卓类药物。延迟治疗几分钟增加了长时间癫痫状态的风险。

由于其安全性和有效性，苯二氮卓类药物是治疗状态癫痫的一线药物。在动物研究中，当癫痫发作后15分钟使用苯二氮卓类药物时，有时由于耐药性而无法终止癫痫的状态时，对地西ep剂的有效性的研究表明，癫痫发作的原因可以确定是否会发生苯二氮卓耐药性。但是，癫痫状态的患者在15分钟后仍可以对苯二氮卓类药物有反应。由于这些原因，即使为了长时间的癫痫状态，治疗也应从苯二氮卓类药物开始，并在需要时迅速转变为二线药物，以避免从苯二氮卓类药物过渡到非苯并二氮卓治疗的过渡。

苯二氮卓类药物在世界范围内不均匀，这会影响最好的一线治疗方案。最常见的一线苯二氮卓类是地西epa，劳拉西m和咪达唑仑（图2）。系统评价表明，如果临床医生可以使用所有苯二氮卓类药物，那么临床医生比地西ep剂更有可能在成人和儿童中使用劳拉西m。地西ep在全球范围内更为常见，因为地西ep剂比咪达唑仑和劳拉西m便宜，并且可以在室温下储存。咪达唑仑也可以在室温下存储。 对热敏感，需要冷藏至2-8°C，从而增加存储成本。直肠地西ep剂在全球范围内广泛使用，但在40％的低收入国家（LIC）中仍无法获得，这可能是由于成本，供应链问题或意识或培训不足所致。超过一半的低收入国家可以使用含有咪达唑仑的国家，但是特定的访问方法可能会因毒品以及城市和农村地区的来源而有所不同。在静脉注射苯二氮卓类药物中，静脉注射地西ep剂可广泛使用，而静脉注射咪达唑仑在大约30％的低收入国家中可用，而静脉内劳拉西m的低收入国家不到22％。虽然在可行的地方首选IV管理，但需要训练有素的员工和设备。在大多数国家，很少发现鼻内苯二氮卓。

图2。抽搐癫痫的治疗程序，包括低收入和中等收入国家的不良药物事件和考虑因素。

磷酸苯二酮是苯妥英的前药，比苯妥英钠具有更大的分子量。因此，磷酸化的剂量是在苯妥英当量中以避免混淆的。

当苯二氮卓类药物不可用时，静脉内或肌肉内苯巴比妥可以用作一线治疗。在低收入和中等收入国家中，如果没有持续监测或血液动力学和呼吸支持，提供最佳的药物剂量和呼吸抑郁症的风险可能是具有挑战性的。在这种情况下，可以将加载剂量分为两剂，并谨慎施用。通过鼻胃管左旋尿素是另一种选择：一项研究，比较肠左乙酰氨基甲乙酰苯丙胺和肠苯巴比妥，用于管理脑疟疾的抽搐性癫痫发作，表明左环霉替坦与苯巴比妥相当，但具有较低的低血压和呼吸抑制风险。

二线治疗包括非苯二氮卓类药物（图2）。神经中心护理学会和美国癫痫学会的指南建议在癫痫发作稳定性后20-40分钟内使用磷烯二甲冬醛，丙戊酸，左甲带酰胺和苯巴比妥。既定的状态癫痫疗法试验（ESETT）评估了丙戊酸，左旋乙酰氨酸和磷烯二酮。在儿童（）中进行抽搐癫痫的试验以及儿童左旋乙酰苯丙胺或苯妥英的紧急治疗试验（）与左乙酰氨基烷和苯妥英进行了比较。在这些随机试验中，在测试的药物之间未发现疗效差异，并且在按年龄进行分层时的反应相似。在对复发性脑电图的随机试验中，发现的作用不如磷酸烯。在其他纵向系列和荟萃分析中已经评估了和苯巴比妥，但发现二线药物类型没有显着差异。没有足够的证据证明静脉注射新药，例如和。

一流药物或二级药物的选择只是癫痫管理的一个方面，训练，管理路线和治疗过程的作用不容忽视。一项质量改进研究表明，在医院环境中实施急性状态癫痫的治疗方案将ICU转移率从39％降低到9％。另一项关于状态癫痫警报方案的准实验队列研究将二线抗癫痫药的给药时间从58分钟减少到22分钟。

目前尚无大规模随机对照试验来指导最佳药物选择或剂量以治疗难治性或超消性状态癫痫。治疗取决于基本原因，合理的多种药物治疗，用于不同的作用机理，药代动力学，药物相互作用以及重症患者的副作用。如果一线药物和二线药物无法终止癫痫的状态，则应考虑连续输注咪达唑仑，丙泊酚或戊巴比妥（图2）。在一项观察性研究中，比较了咪达唑仑，戊巴比妥和丙泊酚在难治性癫痫状态的患者中的疗效，五边形治疗与更好的癫痫抑制作用有关，但增加了低血压的风险。在过去的几十年中，趋势是使用丙泊酚或咪达唑仑代替巴比妥剂。然而，丙泊酚的延长是丙泊酚输注综合征的风险增加（特征是潜在致命的代谢性酸中毒，高钾血症，高糖性血症，横纹肌溶解，跨动物溶解，跨激素酶，肾衰竭和心律失常升高和心律失常），尤其是在儿童中，因此使用时间限制为24-48小时内的使用时间限制为限制。不建议使用涉嫌线粒体疾病或服用生酮饮食的患者使用丙泊酚。与标准麻醉剂相比，在一项与麻醉和GABA A型受体变构调节剂的随机对照试验中，具有麻醉和GABA A型受体变构调节剂均没有疗效。氯胺酮是一种非竞争性NMDA受体拮抗剂，可用作丙泊酚，苯二氮卓类药物或巴比妥酸盐输注。氯胺酮的作用机理与其他常用的抗癫痫药不同，不会引起血液动力学或呼吸障碍。在机械通气不良的环境中，可以使用少量氯胺酮。除了标准疗法外，体温过低还没有表现出任何好处。

根据一项观察队列研究，在神经科医生的咨询中，治疗难治性癫痫的医生经常滴定麻醉药物，以诱导昏迷，维持临床和EEG癫痫抑制并实现EEG上的爆发抑制模式。从理论上讲，这种策略可以通过减少大脑的代谢需求来提供神经保护作用，但需要高剂量的镇静剂，这些镇静剂本身可能具有神经毒性并导致低血压，呼吸抑郁症和长时间的昏迷。对状态癫痫患者的回顾性观察研究并未表明可诱导的爆发抑制可以改善死亡率。在尝试停用麻醉剂之前，通常要保持疫情抑制作用24-48小时。为了平衡实现爆发抑制所需的过度镇静和神经保护目标所需的负面影响，另一个目标是滴定连续输注以停止癫痫发作。但是，尚不清楚哪种方法更好，以及它是否应靶向有节奏和周期性的脑电图模式。

应添加长效抗癫痫药（例如磷酸苯二元，，，苯巴尔苯甲酸或丙丙酸酯），以持续输注超消除癫痫状态以达到足够的血清浓度，以实现足够的血清浓度，这将有助于维持癫痫发作后的癫痫发作控制。与难治性状态癫痫患者中与麻醉性去除失败有关的神经生理信号包括存在高度癫痫样的暴发和≥125mV的爆发幅度。回顾性队列研究表明，爆发间隔长度，爆发长度和爆发抑制比与麻醉的成功率无关。定量神经生理学信号可能有助于预测未来麻醉术的成功率。

在没有连续监测脑电图癫痫发作或爆发抑制的情况下，一种策略是每12小时需要间歇性的脑电图记录为20-30分钟（图2）。另一种策略是将24-48小时连续输注用作脑电图完全不可用时的实际截止时间。连续癫痫发作和长时间输注可能会引起并发症，包括血液动力学不稳定，感染，血液毒气，凝结，代谢疾病以及肾脏和肝脏损害，导致住院延长，发病率和死亡率。因此，在难治性癫痫的早期阶段使用非麻省理治疗引起了极大的兴趣。

如果怀疑癫痫的状态是由免疫介导引起的，则建议在发作72小时内进行免疫疗法。专家一致同意使用静脉注射皮质固醇或静脉免疫球蛋白的撞击剂量作为北欧和火灾的一线治疗方法。对于没有潜在免疫介导的病因的患者，皮质类固醇和生酮饮食也是靶向炎症和由癫痫发作本身或不确定的免疫介导的病因引起的炎症和免疫介导的变化的治疗选择。二线免疫疗法选项包括血浆置换，利妥昔单抗，托曲珠单抗，环磷酰胺和。

药物获取只是对状态癫痫的有效治疗的一部分。观察性研究强调了培训在管理状态癫痫的管理中的重要性，包括适当的剂量，时间和行政途径。临床医生和看护人通常会延迟给药或减少苯二氮卓类药物的剂量，因为人们认为存在呼吸抑郁症的风险。超过一半的儿科患者接受苯二氮卓类药物的苯二氮卓类药物前后的苯二氮卓。在对近2500名具有癫痫状态的成年人的横断面研究中，没有一个接受足够的一线咪达唑仑治疗。苯二氮卓类药物可能以剂量依赖性的方式引起呼吸道抑郁症，但持续性癫痫引起的呼吸抑郁症的风险抵消了适当剂量的一线营救苯二氮卓类药物的风险。应对护理人员进行培训，以识别癫痫发作，使用前线救援药物（例如直肠地西ep剂，颊，颊兰州或乳房内米唑仑），并确定何时与紧急医疗服务（EMS）联系。癫痫行动计划，视频和模拟可以增强培训结果。此外，可穿戴的癫痫发作检测装置，例如肌电图传感器，活性记录器和基于脑电图的系统有助于检测癫痫和状态癫痫，尤其是当患者无人看管时。最终，将急救培训课程推进到包括癫痫治疗过程的状态，类似于中风和心脏紧急情况的训练，可能会改善在专业中心以外的癫痫治疗过程的实施。

全球护理差异

在世界范围内，通常要求EMS支持院外癫痫。 EMS响应时间因环境而有所不同，癫痫状态的特定响应时间很少，尤其是在低收入国家和中等收入国家。对于癫痫状态的所有原因，EMS到达时间范围从高收入国家（一项回顾性队列研究）的5.9分钟到15分钟到15分钟（在沙特阿拉伯的定性研究），在低收入和中等收入国家（伊朗的回顾性跨分类研究）到16.9.9.9.99.99.99.99.99.99.99.99.99.99.99.99.99.99.99.99.99.99.99.99.99.99.99.99.99.99.99.99.99. 9.99. ghana（GHANA）。这些估计没有考虑到农村和城市地区的响应时间差异，这限制了普遍性。关于地位癫痫患者的性别，种族和社会经济差异的文献很少。瑞士和美国的观察性研究表明，妇女与恢复前神经功能的可能性降低，低收入与癫痫患病率之间的关联以及高收入与接受脑电图监测的可能性之间存在关联。需要注意以改善癫痫的结局。

预后

苯二氮卓治疗可以终止状态癫痫的70％，尽管特定数字因情况而异。如果苯二氮卓类药物无法终止癫痫的状态，则大约50％的病例有效治疗二线药物治疗。这些早期阶段的康复非常好；大多数患者没有长期后遗症。

难治性癫痫的预后比癫痫病更糟。大约50％的患者患有癫痫病，认知障碍以及ICU中​​中期和长期麻醉和机械通气的后果。成年人首次非催眠癫痫的5年复发率估计为9％的急性毒性病因患者，至66％的进行性病因患者。状态癫痫后癫痫复发的危险因素包括进行性病因，癫痫的进展，具有明显的运动现象向非驱动性癫痫发作以及非驱动性癫痫。据报道，难治状态癫痫的死亡率为40％或更高，住院率可能低估了真正的死亡率。芬兰的一项回顾性队列研究包括395例需要ICU治疗的难治性状态癫痫患者，最终住院死亡率为7.4％，死亡率为25.4％。癫痫病持续时间最长的患者，最高依赖性和80岁以上患者的死亡率最高。对全面抽搐姿势癫痫患者的荟萃分析发现死亡率为15.9％，但令人失望的是，分析得出的结论是，在过去的三十年中，抽搐姿态癫痫的死亡率尚未改善（1990-2017）。在非催眠状态癫痫的患者中，估计2023年的住院死亡率接近20％。与对抗癫痫药反应反应的顽固性状态癫痫患者相比，需要全身麻醉的顽固性状态癫痫患者的患者是住院死亡的三倍，而患有抗气药的患者的癫痫患者与癫痫病的患者相比，癫痫病的患者与癫痫病的差异几乎与癫痫病的患者相比，与癫痫病的患者相比，与癫痫病的患者相比，与癫痫病的患者相比，与尿液相比的患者差异四倍。身份癫痫儿童的死亡率低得多，在3-11％之间。

对死亡率和发病率的影响最大的是地位癫痫的根本原因，在低氧脑损伤和其他导致大规模神经元破坏的病理学中记录的发病率最高。在常见原因中，急性脑损伤，缺氧性脑病以及炎症或自身免疫性疾病的患者的预后较差。当前癫痫患者的预后比初次癫痫状态的患者更好。预后取决于ICU护理的质量，以及地位癫痫对治疗的阻力越长，ICU并发症的风险就越大。有几种预后的评分系统可用于预测预后（例如，Stess，Emse和Ent-It得分），但是这些系统在决定治疗方法方面的用处较小。

结论和未来方向

癫痫的状态及其相关的发病率和死亡率是可以预防的。有效的治疗对于控制癫痫发作和防止难治性和超耐受状态癫痫至关重要。改善门诊护理的策略包括更好的检测和预测，可用的救援药物和扣押行动计划，尤其是在及时访问EMS的环境中，例如低收入和中等收入国家。低收入和中等收入国家的关键干预措施可能包括在护理点提供药物，加强教育，实施癫痫行动计划以及使用诊断工具，例如移动应用程序，可穿戴设备和便携式EEG系统（图2）。详细的急性神经保健中心和中风网络远程医疗方法可以使在所有情况下前往高级护理中心的患者获得及时的评估，治疗和护理。地位癫痫研究的未来步骤包括评估健康的社会决定因素和护理差异，进行了细致且广泛的纵向随访研究，详细衡量临床，神经生理学和神经心理学成果，并优化诊断方法和个性化治疗方法，包括预测和预防策略。随着稳定性癫痫护理朝着早期检测，预测和预防发展，我们预计医疗保健可以减少，急诊室就诊和重症监护病房住院治疗，以提高稳定性癫痫的发病率和死亡率。

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